针对RAD51 和 BRCA2 的癌症疗法

背景

癌细胞本质上是不稳定的。 而利用这种不稳定性可进行肿瘤选择性症治疗。癌细胞在很大程度上依赖于包括DNA 修复在内的机制,这些机制允许癌细胞在DNA累积损伤的情况下存活。 少数肿瘤原本就缺乏特定的DNA修复机制。 这增加了它们积累使其变为恶性的基因变化的可能性,但矛盾的是,这使它们对损害DNA 或抑制DNA 修复的药物敏感。利用固有的肿瘤细胞缺陷来提高抗癌药物的有效性被称为合成致死性。不幸的是,合成致死性只能应用于少数已经存在缺陷的癌症。我们的策略是通过诱导合成致死性来扩大这个少数群体。

技术介绍

  1. RAD51: RAD51 是介导DNA 同源重组修复(HRR)的蛋白质复合物的一部分,HRR 这一过程对于准确、可靠地重建受损DNA 以使细胞存活至关重要。我们正在开发IBR2 和IBR120(小分子合成生物碱)作为RAD51 的抑制剂。IBR2 具有以低微摩尔浓度杀灭体外多种人体肿瘤细胞系(肺、头、颈、胃、乳房、结肠、前列腺和白血病)的能力;对体外正常、非肿瘤细胞的活性降低300 倍以上;对生长在免疫缺陷小鼠的人肿瘤细胞具有良好的抗肿瘤活性。IBR120 是IBR2 的异吲哚林r-对映体,体外对人类肿瘤细胞株活性提高了5 倍。我们拥有该化合物及其衍生物在全球范围内的独家知识产权。研究表明,IBR2 可诱导合成致死性,增强了多种具有多种作用方式的抗癌药物(包括伊马替尼、瑞格菲尼、 厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼及长春新碱)的抗肿瘤活性。IBR2 似乎有多个靶点,包括RAD51、受体酪氨酸激酶和微管。IBR2 和IBR120 是具有诱导联合杀伤肿瘤细胞和提高抗癌药物对肿瘤细胞选择性的潜力。
  2. BRCA2: BRCA2 是与RAD51 相同的HRR 复合体的一部分。我们已经证明,针对人类BRCA2 的反义分子可以增强对多种化疗抗癌药物的敏感性,但不会增强对非肿瘤细胞中这些药物的敏感性;的对在人体肿瘤细胞中BRCA2 的反义介导负调控降低了这些细胞的转移潜能。使用具有专利保护的脂质体制剂对小鼠腹腔内异种移植的人类卵巢肿瘤细胞进行带有反义介质BRCA2 的特异性抑制,并与奥拉帕尼联合使用,其抑制肿瘤生长的效果优于单独使用任何一种治疗方法。我们对BRCA2 的反义靶定拥有知识产权,我们正在开发由脂质体载体提供的反义试剂作为有效的抗癌试剂,特别是当与PARP 抑制剂和其他抗癌药物联合应用于特定体腔(腹膜腔)时;在卵巢癌、胃癌和结肠癌中,肿瘤细胞扩散并在细胞内生长是导致死亡的主要因素。BRCA2 是多种人类癌症中反义药物的治疗靶点,特别是与抗癌细胞毒性药物和DNA 修复抑制药物联合使用。

关键词

细胞毒性,抑制剂,肿瘤

ecomm针对RAD51 和 BRCA2 的癌症疗法